새로운 구강 Tx는 재발성/불응성 골수종에 대한 조기 가능성을 보여줍니다.

Aug 23, 2023

작성자: Charles Bankhead, MedPage Today 수석 편집자, 2023년 8월 30일

새로운 단백질 분해제가 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에서 유망한 활성을 보인 것으로 예비 임상 시험 결과가 나타났습니다.

덱사메타손과 병용하여 경구용 메지그도마이드 권장 용량 2상을 받은 101명의 환자 중 객관적 반응률은 41%였습니다. 모든 환자는 삼중 클래스 불응성 질환을 앓고 있었고, 30%는 이전에 B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하는 치료법에 노출된 적이 있었습니다.

메지그도마이드 치료를 받은 대부분의 환자에서 호중구감소증과 감염이 발생했지만 대부분의 경우 부작용은 경미하거나 중등도였다고 보스턴 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 폴 G. 리차드슨(Paul G. Richardson) 박사와 뉴잉글랜드 저널(New England Journal of 약.

"이 연구는 치료 범위를 결정하고 혈액학적 독성 효과를 완화하면서 신속한 질병 반응을 위한 신속하고 장기간 최대의 기질 분해를 달성하는 것을 목표로 했습니다."라고 저자는 결론적으로 썼습니다. "메지그도마이드와 덱사메타손을 병용하면 골수억제와 감염이 주요 독성 효과로 사전 치료를 많이 받은 집단에서 유망한 예비 효능을 보였습니다."

메지그도마이드의 진화는 "60여년 전 임상적 악명으로 시작된 이야기의 최신 장"을 나타낸다고 호주 클레이튼에 있는 모나쉬 대학의 MBChB 박사인 제이크 쇼트(Jake Shortt)는 동봉된 사설에서 썼습니다. 메지그도마이드(Mezigdomide)는 오랫동안 기다려온 탈리도마이드(thalidomide)의 결합 파트너인 세레블론(cereblon)을 표적으로 삼습니다. 탈리도마이드(thalidomide)는 임신 중 진정제로는 실패했지만 골수종에 대한 최초의 고도로 활동적인 치료법으로 자리 잡았습니다. 2010년에 발견된 바와 같이 세레블론은 단백질 분해에 중요한 역할을 하지만 탈리도마이드와 관련된 기형 발생의 원인이기도 합니다.

전체 경구 요법에 대한 반응률은 고무적이었지만, 상대적으로 짧은 평균 무진행 생존기간(PFS)이 4.4개월로 더 많은 연구가 필요하다는 것을 보여줬다고 그는 덧붙였습니다.

“메지그도마이드가 소뇌의 수준이 낮은 세포에서 활성화되기는 하지만, 소뇌가 전혀 없는 경우에는 효과가 없거나 대뇌와 독립적인 저항 메커니즘을 극복할 수 없습니다.”라고 Shortt는 계속 말했습니다. "추가 연구를 통해 다른 항골수종 치료법과 병용되는 메지그도마이드의 안전성과 효능이 결정될 것입니다."

동시에 골수종 분야는 이중특이적 항체와 키메라 항원 수용체 T 세포와 같은 면역요법에 의해 혁명을 일으키고 있다고 그는 지적했습니다. "메지그도미드는 이전 IMiD(면역조절제)와 동일한 면역자극 특징을 갖고 있기 때문에 이러한 면역 효과기 세포 기반 접근법과도 잘 어울릴 수 있습니다."

골수종에 대한 효과적인 새로운 치료법이 많이 있음에도 불구하고 거의 모든 환자는 결국 재발하거나 불응성 질환이 발생하거나 둘 다 발생한다고 Richardson과 공동 저자는 서문에서 언급했습니다. 각각의 관해는 이전보다 더 짧아집니다. 안전성과 투여 용이성을 갖춘 대체 약물에 대한 요구가 지속되고 있습니다.

메지그도마이드(Mezigdomide)는 개발 중인 세레블론 E3 리가제 조절제 2개 중 하나이며, 다른 하나는 이버도마이드(CC-220)입니다. 메지그도마이드(Mezigdomide)는 조혈 세포 발달과 분화에 중요한 전사 인자인 이카로스(Ikaros)와 아이올로스(Aiolos)를 표적으로 하도록 설계됐다. 시험관 내 연구에서는 IMiDs 레날리도마이드(Revlimid) 및 포말리도마이드(Pomalyst)에 내성이 있는 세포를 포함하여 세레블론 하향 조절이 있는 골수종 세포에서 두 가지 요인의 메지그도마이드 유도 분해가 골수종 세포의 세포 독성 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다.

생체외 모델에서 메지그도마이드의 고무적인 결과에 이어 연구자들은 I/II상 다기관, 용량 증량, 용량 확장 임상 연구를 수행했습니다. 제1상에는 덱사메타손과 함께 투여된 77명의 환자와 13가지 용량 수준의 메지그도마이드가 포함되었습니다. 환자 중 4분의 1은 완전 반응을 포함해 객관적인 반응을 보였습니다.

2상에 대한 적격성에는 IMiD, 글루코코르티코이드, 프로테아좀 억제제 및 항-CD38 항체에 난치성 질환이 포함되었습니다. 12% 이하의 응답률은 부정적인 결과로 간주됩니다.