미토콘드리아에서 자연 선택의 증거

Jul 17, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 14110(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

미토콘드리아 유래 펩타이드는 미토콘드리아 DNA에 의해 암호화되지만 미토콘드리아 외부에서 생물학적 활성을 갖습니다. 이들 중 8개는 미토콘드리아 12S 및 16S 리보솜 유전자 내 서열(휴마닌, MOTS-c 및 6개 SHLP 펩타이드, SHLP1-SHLP6)에 의해 암호화됩니다. 이러한 펩타이드는 세포 배양 및 동물 모델에서 신경 보호, 인슐린 민감성 및 세포사멸에 영향을 미치는 다양한 효과를 가지며, 일부는 분비되어 잠재적으로 세포외 신호 전달 역할을 합니다. 그러나 휴마닌을 제외하고 정상적인 세포 기능에 있어서 이들의 중요성은 알려져 있지 않습니다. 이들의 중요성을 측정하기 위해 척추동물의 코딩 서열을 동의어 코돈 편향에 대해 분석했습니다. 그것들은 RNA 유전자에 있기 때문에 그러한 편향은 아미노산이 생물학적 기능을 유지하기 위해 보존된 경우에만 발생해야 합니다. 휴마닌과 SHLP6은 강력한 동의어 코돈 편향과 서열 보존을 보여줍니다. 대조적으로, SHLP1, SHLP2, SHLP3 및 SHLP5는 큰 편향을 나타내지 않으며 잘 보존되지 않습니다. MOTS-c와 SHLP4도 상당한 편향이 부족하지만 고도로 보존된 N-말단 영역을 포함하고 있어 이들의 생물학적 중요성을 배제할 수 없습니다. SHLP2b라는 이름의 SHLP2 이전에 잠재적인 미토콘드리아 유래 펩타이드 서열이 추가로 발견되었으며, 이는 또한 동의어 코돈 편향을 갖는 고도로 보존된 N-말단 영역을 포함합니다.

이 논문에서 우리는 짧은 개방형 판독 프레임(ORF)에 의해 인코딩된 펩타이드가 반드시 중요한 생물학적 기능을 가지고 있다는 개념을 평가합니다1. 특히, 우리는 휴마닌이 가장 잘 알려진 미토콘드리아 유래 펩타이드(MDP)에 중점을 둡니다. 휴마닌이 20여년 전에 발견되었을 때, 이는 미토콘드리아 DNA에 의해 암호화되지만 미토콘드리아 외부에서 생물학적 활성을 갖는 최초의 펩타이드였습니다. 이는 알츠하이머병 환자의 생존 뉴런에서 생성된 cDNA 라이브러리를 사용하여 신경보호 펩타이드에 대한 화면에서 발견되었습니다2. 이전에는 미토콘드리아 게놈이 13개의 단백질만 암호화하는 것으로 생각되었으며, 이 단백질은 모두 미토콘드리아 내부에 남아 있습니다. 그러나 휴마닌은 세포질의 세포사멸 촉진 단백질인 BAX, BIM, BID 및 IGFBP-3과 상호작용하여 세포사멸을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다5,6,7,8. 또한 분비된 휴마닌은 세포 배양 배지에서 검출되었으며 세포외 휴마닌은 대사 및 염증 신호 전달에 관여하는 세포 표면 수용체 단백질 FPRL-1 및 CNTFR/WSX-1/gp130과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌습니다2,9,10. 흥미롭게도 항세포사멸 특성은 잠재적으로 해로울 수 있습니다. 특정 역치를 초과하면 세포 사멸을 억제하면 암에서 종양 성장을 촉진할 수 있기 때문입니다11,12,13.

휴마닌은 또 다른 면에서 독특합니다. 이는 RNA 유전자 내에 중첩되고 중첩되는 유전자에 의해 암호화됩니다. 휴마닌을 코딩하는 서열은 미토콘드리아 리보솜의 16S 하위단위에 대한 유전자인 MT-RNR2 내에 있습니다. 미토콘드리아 16S 및 12S RNA 유전자에 대한 최근 검색을 통해 잠재적인 생물학적 활성이 있는 7개의 추가 MDP가 확인되었습니다. 이는 미토콘드리아 12S RNA 유전자 내에서 MT-RNR2 및 MOTS-c(12 S rRNA 유형-c의 미토콘드리아 개방형 판독 프레임)에서 발견되는 6개의 SHLP(소형 휴마닌 유사 펩타이드)인 SHLP1-SHLP6입니다. MT-RNR114,15. 16S 및 12S RNA 유전자 내의 ORF 위치를 보여주는 다이어그램이 그림 1에 나와 있습니다. SHLP2 및 SHLP3에 의한 세포 생존 강화, SHLP4에 의한 세포 증식 및 SHLP614에 의한 세포사멸 유도. MOTS-c 생산은 운동에 의해 증가하며, 외인성 펩타이드를 사용한 치료는 인슐린 감수성 향상을 포함하여 세포 및 동물 모델에서 운동과 동일한 많은 이점을 제공합니다15,16.

mtDNA에서 MDP의 위치. 16S 및 12S RNA 유전자(녹색)에서 MDP 코딩 서열의 위치가 표시되며, 숫자는 SHLP 펩타이드, SHLP1-SHLP6, 휴마닌(HN) 및 MOTS-c를 나타내는 숫자로 표시됩니다. 화살표는 mtDNA H 가닥(왼쪽을 가리킴) 또는 L 가닥(오른쪽을 가리킴)에 의한 코딩을 나타냅니다. 아래에는 비교를 위해 전체 원형 mtDNA의 다이어그램이 표시됩니다. tRNA 서열은 연한 녹색, D-루프는 빨간색, 단백질 유전자는 파란색과 보라색으로 표시됩니다.